艾甲坦磺
酸
阿
帕
替
尼
说明
片书
成品尺寸：300×200mm 材质：70克双胶 识别码：207 承印单位：连云港报业印务有限公司
核准日期：2014年10月17日修改日期：2014年12月01日修改日期：2020年03月02日修改日期：2021年03月03日
甲磺酸阿帕替尼片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦英文名称：ApatinibMesylateTablets汉语拼音：JiahuangsuanApatiniPian【成 份】
本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼化学名称：N-［4-（1-氰基环戊基）苯基］-2-（4基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐化学结构式：
吡啶甲基）氨
分子式： C24H23N5O·CH4SO3分子量：493.58【性 状】
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色【适 应 症】
1.本品单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
患者接受治疗时应一般状况良好。
2.本品单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。
【规 格】 按阿帕替尼（C24H23N5O）计：（1）0.425g；（2）0.375g；（3）0.25g。
【用法用量】 本品应在有经验的医生指导下使用。
晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌：本品推荐剂量为850mg，每日1次。
晚期肝细胞癌：本品推荐剂量为750mg，0.25g每片，每次3片，每日1次。
服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。
疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
剂量调整在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整以使患者能够耐受治疗。
阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和调整剂量等方式处理。
临床研究中剂量调整多发生在前3个周期（28天为一周期）。
当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药直至症状缓解或消失。
建议在医师指导下调整剂量。
晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者的剂量调整：①第一次调整剂量：750mg，每日1次；②第二次调整剂量：500mg，每日1次。
晚期肝细胞癌患者的剂量调整：①第一次调整剂量：500mg，每日1次；②第二次调整剂量：250mg，每日1次。
关于剂量调整方法请参考下面表1及后续的【注意事项】。
如需要第三次调整剂量，则永久停药。
表
1.本品推荐的剂量调整原则 不良反应NCI分类分级 剂量调整的规定 血液学不良反应 暂停用药，待不良反应恢复到≤2级，以原剂量继3级续用药。
如再次出现3级或以上不良反应，则下调 一个剂量后继续用药。
4级暂量后停继用续药用，药待。
不良反应恢复到≤2级，下调一个剂 非血液学不良反应 暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，以原剂量继3级续用药；如再次出现3级或以上不良反应，则下调 一个剂量后继续用药。
4级暂量后停继用续药用，药待。
不良反应恢复到≤1级，下调一个剂 注：以上采用美国国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准（NCI-CTCAE4.0）进行评价。
可以控制的恶心、呕吐和具有确定原因的发热（38℃以下），可进行积极的对症处理，而不需进行剂量暂停或剂量下调。
对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者，应永久性地停用本品。
对于出现肝功能异常的患者，若丙氨酸氨基转氨酶＞5×正常值上限（ULN）且总胆红素＞2×ULN，应立刻停用本品，并积极对症处理，每周检查肝功能直至其恢复至基线水平。
对尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者，应暂时停止使用本品。
择期手术之前，应暂缓本品使用（见【注意事项】）。
特殊人群 肝功能不全 在晚期肝细胞癌III期临床研究的入组患者中，对于轻度肝功能不全患者（Child-PughA），无需根据肝功能调整起始剂量，而中度肝功能 不全患者（Child-PughB）的研究数据有限。
轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。
由于目前尚无本品对重度肝功能不全患者影响的相关数据，故建议此类人群禁用。
肾功能不全 目前尚无本品对肾功能不全患者影响的相关数据。
肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。
重度肾功能不全患者禁用。
儿童用药 目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用本品。
老年用药 目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。
在本品晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌II、III期临床研究中，均纳入了大于60岁小于70岁的老年晚期胃癌患者，其中II期研究中850mg（每日1次）组有12例，安慰剂组14例，III期研究中阿帕替尼有73例，安慰剂组有39例，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应，其药效与年龄小于60岁的患者无明显差异。
在晚期肝细胞癌III期临床研究中，共入组84例大于等于60岁的老年患者（阿帕替尼组56例，安慰剂组28例），主要疗效和不良反应类型与小于60岁的患者无明显差异。
对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。
【不良反应】 临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。
由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。
安全性特征总结阿帕替尼的总体安全性特征基于既往2535例在临床研究中接受阿帕替尼单药治疗的患者的安全性数据，包括来自安慰剂对照的III期临床研究的176例晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者和257例晚期肝细胞癌患者、以及IV期临床研究的1887例晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者等（数据截止日期：2019年10月16日）。
大部分阿帕替尼治疗患者（86.6%）发生过至少一次不良反应。
发生率≥10%的不良反应包括高血压（46.4%）、蛋白尿（36.2%）、白细胞减少症（26.9%）、血小板减少症（23.6%）、乏力（22.2%）、掌跖红肿综合征（20.9%）、中性粒细胞减少症（18.8%）、高胆红素血症（15.8%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（15.0%）、贫血（14.5%）、腹泻（14.3%）、食欲下降（12.4%）、呕吐（10.7%）、潜血阳性（10.7%）和丙氨酸氨基转移酶升高（10.5%）。
有49.1%的阿帕替尼治疗患者发生过至少一次≥3级不良反应。
发生率≥2%的≥3级不良反应包括高血压（24.0%）、掌跖红肿综合征（4.9%）、蛋白尿（4.6%）、血小板减少症（4.5%）、中性粒细胞减少症（3.2%）、高胆红素血症（2.8%）、贫血（2.7%）、γ-谷氨酰转移酶升高（2.4%）、乏力（2.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.3%）和腹泻（2.0%）。
有12.9%的阿帕替尼治疗患者发生过至少一次严重不良反应。
发生率≥0.5%的严重不良反应包括胃肠出血（1.7%）、上消化道出血（1.7%）、肝功能异常（0.8%）和乏力（0.7%）。
有29.9%的阿帕替尼治疗患者因不良反应发生过剂量暂停。
发生率≥2%的导致剂量暂停的不良反应包括蛋白尿（5.8%）、掌跖红肿综合征（5.3%）、高血压（4.1%）、血小板减少症（3.7%）、乏力（2.8%）、腹泻（2.8%）、呕吐（2.2%）和白细胞减少症（2.0%）。
有15.2%的阿帕替尼治疗患者因不良反应发生过终止治疗。
发生率≥1%的导致终止治疗的不良反应包括蛋白尿（1.4%）、乏力（1.3%）、上消化道出血（1.1%）和胃肠出血（1.0%）。
不良反应汇总表表2列出了阿帕替尼在临床研究单药治疗中观察到的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。
发生频率定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），偶见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10,000至<1/1,000）。
在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。
表
2.接受阿帕替尼单药治疗的患者的不良反应* 血管与淋巴管类疾病 十分常见偶见罕见 高血压出血a、低血压、血栓形成、循环障碍其他出血b、栓塞c、外周静脉疾病 血液及淋巴系统疾病 十分常见白细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血 常见 骨髓功能衰竭、粒细胞减少症、淋巴细胞减少症 偶见 白细胞增多症、中性粒细胞增多症、血小板增多症、淋巴细 胞增多症、单核细胞增多症、单核细胞减少症 罕见 粒细胞增多症、脾肿大 肾脏及泌尿系统疾病 十分常见
蛋白尿 常见偶见 血尿症、血肌酐升高、血尿素升高肾损伤d、尿路阻塞、尿量降低、尿频 罕见 尿量增加、肾积水、肾小球滤过率降低、肾病综合征 胃肠系统疾病 十分常见腹泻、呕吐 常见 恶心、腹痛、口腔黏膜炎、腹部不适e、胃肠出血f、便秘、胃 偶见罕见 食管反流病、牙疼胃肠疾病g、口干、口腔疼痛h、口腔炎症i、腹水、呃逆、肛门疾病j、吞咽困难胃溃疡、胰腺炎、胃肠炎k、食管不适l、口腔病、肛裂、胃排 空障碍 肝胆系统疾病 十分常见高胆红素血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基 常见 转移酶升高γ-谷氨酰转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、肝功能异常m、 肝损伤 偶见 总胆汁酸增加、黄疸、肝衰竭、胆囊炎 罕见 胆管梗阻、胆囊积水、肝肾衰竭、谷氨酸脱氢酶升高 代谢及营养类疾病 十分常见食欲下降 常见 低蛋白血症n、体重降低、低钾血症、低钠血症、高尿酸血 症、低磷血症、低钙血症、高脂血症、低氯血症 偶见 消瘦、高钾血症、低镁血症、低铁血症、维生素缺乏、高磷血 症、高镁血症、高钠血症 罕见 体重增加、高氯血症、酮症、喂养障碍 皮肤及皮下组织类疾病 十分常见
掌跖红肿综合征 常见偶见 皮疹瘙痒症、皮炎o、脱发、毛发颜色改变、皮肤干燥、皮肤病变、 多汗、皮肤创伤 罕见 指甲色素沉着、黑皮病、皮肤硬结 全身性疾病及给药部位各种反应 十分常见乏力 常见偶见 发热、外周水肿、疼痛胸部不适p、水肿q、多器官功能不全综合征、溃疡、流感样 罕见 疾病、肢体不适局部疼痛r、其他水肿s、寒战t、炎症u、不适v、反应迟缓、愈 合不良 各类神经系统疾病 常见 头痛、头晕、感觉减退 偶见罕见 嗜睡、周围神经病、大脑梗死、味觉异常、肝性脑病大脑缺血、意识水平下降w、记忆受损 呼吸系统、胸及纵隔疾病 常见偶见 发音困难、咽炎咳嗽x、咳血、呼吸困难y、肺部炎症z、胸腔积液 罕见 鼻塞、肺部疾病、胸膜病变 心脏器官疾病 常见偶见 心动过缓心电图异常aa、心动过速、心悸、心律不齐bb、心肌酶谱检查异常、心肌缺血dd、心脏疾病ee、心力衰竭 罕见 心脏瓣膜关闭不全、心功能检查异常、心电图低电压、血肌 红蛋白升高 内分泌系统疾病 偶见罕见 甲状腺功能减退症、血糖升高、血促甲状腺激素升高血葡萄糖异常ff、其他甲状腺功能检查异常gg 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 常见偶见 背痛、肢体疼痛骨骼肌肉疼痛hh 罕见 关节肿胀、肌无力 感染及侵染类疾病 常见偶见罕见 尿路感染上呼吸道感染ii、感染、肺部感染、手足口病菌血症、皮肤软组织感染jj、扁桃体炎、脾脓肿、肾脏感染、 胃肠感染 精神病类 常见 失眠 偶见 倦怠、情绪不稳、反胃 罕见 抑郁 耳及迷路类疾病 偶见 耳鸣、眩晕 罕见 听觉减退、耳部不适 眼器官疾病 偶见 视觉损害 罕见 干眼、糖尿病性视网膜病 生殖系统及乳腺疾病 偶见 乳房疼痛 罕见 月经不调、阴囊炎、男性乳腺发育、前列腺肥大、血精症 免疫系统疾病 偶见 超敏反应 罕见 免疫反应降低 各类检查 十分常见
潜血阳性 常见 血乳酸脱氢酶升高、尿中尿胆原增加、尿白细胞阳性、尿胆 偶见 红素升高、活化部分凝血活酶时间延长血生化检查异常kk、凝血功能异常ll、尿常规检查异常mm、血常规检查异常nn、C反应蛋白升高、血胆碱酯酶降低、粪 罕见 便异常、二氧化碳结合力降低、氧分压降低其他尿常规检查异常oo、其他凝血功能异常pp、其他实验室检查异常qq *表2所示的不良反应可能不完全归因于阿帕替尼治疗，也可能受潜在疾病或联合使用的其他药物影响。
以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。
发生频率参照涵盖的单一事件的最高发生率。
a.出血（牙龈出血、鼻衄、呕血、出血、皮肤出血、脑出血、下消化道出 血、尿路出血、眼出血、阴道出血、口腔出血）b.其他出血（切口部位出血、耳出血、子宫出血）c.栓塞（肺栓塞、脾栓塞）d.肾损伤（肾损伤、肾衰）e.腹部不适（腹胀、腹部不适）f.胃肠出血（胃肠出血、上消化道出血、便血）g.胃肠疾病（消化不良、肠梗阻、胃肠疾病、胃肠穿孔）h.口腔疼痛（牙龈疼痛、口腔疼痛）i.口腔炎症（牙龈炎、舌炎）j.肛门疾病（肛门炎症、痔疮）k.胃肠炎（胃肠炎、肠炎、排便频率增加、胃肠鸣异常）l.食管不适（食管不适、食管溃疡、食管阻塞）m.肝功能异常（肝功能异常、转氨酶升高）n.低蛋白血症（低白蛋白血症、低蛋白血症）o.皮炎（皮炎、皮肤黏膜溃疡）p.胸部不适（胸部不适、胸痛） q.水肿（面部水肿、眼睑水肿、水肿）r.局部疼痛（皮肤疼痛、切口位置疼痛、肝痛、面部疼痛、耳痛、腹股 沟疼痛、阴囊疼痛）s.其他水肿（全身性水肿、皮肤水肿、局部水肿、咽部水肿）t.寒战（寒战、寒热不耐受）u.炎症（粘膜炎症、炎症）v.不适（不适、异物感）w.意识水平下降（昏迷、意识水平下降）x.咳嗽（咳嗽、咳痰）y.呼吸困难（呼吸困难、呼吸急促、呼吸衰竭）z.肺部炎症（肺部炎症、间质性肺疾病）aa.心电图异常（心电图QT间期延长、心电图ST-T段变化、心电图高 电压、心电图异常、心电图Q波异常）bb.心律不齐（心律不齐、室上性期外收缩、房室传导阻滞、室性期外 收缩）.心肌酶谱检查异常（血肌酸磷酸激酶升高、α-羟丁酸脱氢酶升 高、心肌坏死标志物增加）dd.心肌缺血（心肌缺血、心肌梗死）ee.心脏疾病（心脏疾病、射血分数降低、心包积液）ff.血葡萄糖异常（血糖降低、血葡萄糖异常）gg.其他甲状腺功能检查异常（三碘甲状腺原氨酸减低、游离三碘甲 状腺原氨酸升高、甲状腺功能检查异常、甲状腺素降低、甲状腺球蛋白降低、甲状腺球蛋白升高）hh.骨骼肌肉疼痛（骨骼肌肉疼痛、关节痛、颈痛）ii.上呼吸道感染（喉炎、上呼吸道感染）jj.皮肤软组织感染（外阴炎、足癣、腹膜炎、结膜炎、脑膜炎、软组织感染、造口部位感染、睑缘炎）kk.血生化检查异常（电解质异常、血肌酐降低、淀粉酶升高、脂肪酶升高、血尿酸降低、高密度脂蛋白升高、总蛋白升高）ll.凝血功能异常（纤维蛋白D-二聚体升高、血纤维蛋白原升高、凝血试验异常、凝血酶时间延长、凝血酶原时间延长、凝血功能障碍、血纤维蛋白原降低、国际标准化比率升高、纤维蛋白降解物升高）mm.尿常规检查异常（尿酮体阳性、尿液分析异常、尿糖检出、尿管型检出、尿比重升高、尿沉渣检出）nn.血常规检查异常（红细胞压积降低、血红蛋白升高、血小板压积减少）oo.其他尿常规检查异常（尿亚硝酸盐检出、尿晶体检出、色素尿、尿pH降低）pp.其他凝血功能异常（活化部分凝血活酶时间缩短、凝血酶原水平降低、凝血时间缩短、凝血酶原水平升高、弥散性血管内凝血、凝血酶时间缩短、血液高凝状态）qq.其他实验室检查异常（降钙素原增高、白蛋白球蛋白比值降低、红细胞体积分布宽度增加、红细胞压积升高、腺苷脱氨酶增加、平均细胞体积异常、平均血小板体积升高、平均血小板体积异常、球蛋白降低、血胆红素异常、血小板分布宽度增加、球蛋白升高、细菌检验阳性、脑利尿钠肽升高、二氧化碳分压降低、丙氨酸氨基转移酶异常、碱剩余异常、前白蛋白升高、曲霉菌检测阳性、天门冬氨酸氨基转移酶异常、胃液潜血阳性、血β-D-葡聚糖n升高、血白蛋白升高、血胆固醇降低、血胆红素降低、血电解质降低、血肌酸磷酸激酶降低、血碱性磷酸酶降低、血尿素降低、血渗透压降低、血碳酸氢盐降低、血小板计数异常、血脂异常）特定不良反应描述本品的特定不良反应来自于既往2535例在临床研究中接受阿帕替尼单药治疗的患者的安全性数据。
针对以下不良反应的管理参见【注意事项】。
高血压：共1175例（46.4%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的高血压（包括高血压、血压升高、舒张压升高、收缩压升高、高血压危象和继发性高血压），其中608例（24.0%）发生过≥3级高血压。
高血压严重不良反应有6例（0.2%）。
首次服药至首次发生高血压的中位时间为5天；121例（4.8%）因高血压导致暂停剂量；51例（2.0%）因高血压导致剂量下调；23例（0.9%）因高血压导致终止治疗。
蛋白尿：共918例（36.2%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的蛋白尿（包括蛋白尿、尿蛋白检出和尿白蛋白阳性），其中116例（4.6%）发生过≥3级蛋白尿。
蛋白尿严重不良反应有4例（0.2%）。
首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为28天；170例（6.7%）因蛋白尿导致剂量暂停；47例（1.9%）因蛋白尿导致剂量下调；35例（1.4%）因蛋白尿导致终止治疗。
掌跖红肿综合征：共529例（20.9%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的掌跖红肿综合征，其中124例（4.9%）发生过≥3级掌跖红肿综合征。
掌跖红肿综合征严重不良反应有5例（0.2%）。
首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为20天；142例（5.6%）因掌跖红肿综合征导致剂量暂停；64例（2.5%）因掌跖红肿综合征导致剂量下调；17例（0.7%）因掌跖红肿综合征导致终止治疗。
出血：共667例（26.3%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的出血（包括潜血阳性、血尿症、尿中带血、胃肠出血、上消化道出血、尿红细胞阳性、便血、咯血、鼻衄、齿龈出血、呕血、黑便、出血、下消化道出血、阴道出血、出血性休克、大脑出血、口腔出血、尿道出血、皮下出血、痔疮出血、紫癜、结膜出血、皮肤出血、手术部位出血、膀胱出血、耳出血、喉部出血、基底神经节出血、颅内出血、脑干出血、渗血、视网膜出血、胃液潜血阳性、血精症、眼出血、月经量过多和子宫出血），其中121例（4.8%）发生过≥3级出血。
出血严重不良反应有111例（4.4%）。
首次服药至首次发生出血的中位时间为29天；100例（3.9%）因出血导致剂量暂停；15例（0.6%）因出血导致剂量下调；94例（3.7%）因出血导致终止治疗。
肝脏毒性：共846例（33.4%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性（包括天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、肝功能异常、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高、转氨酶升高、高胆红素血症、肝损伤、肝衰竭、黄疸、药物诱导的肝损伤、肝性脑病、眼黄疸、肝酶升高和肝肾衰竭），其中206例（8.1%）发生过≥3级肝脏毒性。
肝脏毒性严重不良反应有49例（1.9%）。
首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为30天；123例（4.9%）因肝脏毒性导致剂量暂停；27例 （1.1%）因肝脏毒性导致剂量下调；59例（2.3%）因肝脏毒性导致终止治疗。
在晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，共136例（52.9%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性，其中51例（19.8%）发生过≥3级肝脏毒性。
肝脏毒性严重不良反应有8例（3.1%）。
从首次服药至首次发生肝脏毒性中位时间为15天；27例（10.5%）因肝脏毒性导致剂量暂停；5例（1.9%）因肝脏毒性导致剂量下调；2例（0.8%）因肝脏毒性导致终止治疗。
QT间期延长：共24例（0.9%）阿帕替尼治疗患者报告阿帕替尼相关的QT间期延长，其中≥3级的有6例（0.2%）。
无受试者发生QT间期延长的严重不良反应。
首次服药至首次发生QT间期延长的中位时间为33天；2例（0.1%）因QT间期延长导致剂量暂停；无受试者因QT间期延长导致剂量下调或终止治疗。
上市后使用经验阿帕替尼批准使用后发现如下不良反应，由于这些不良反应是由一组数目不确定的人群自发报告，因此尚不能确切分析它们发生的频率，或明确和药物暴露之间的因果关系。
表
3.阿帕替尼在上市后临床使用中发现的不良反应 系统/器官分类 不良反应 全身疾病 乏力、疼痛、发热、水肿、胸痛 各类神经系统疾病头晕、头痛、感觉减退、嗜睡 胃肠系统疾病 腹泻、呕吐、恶心、便秘、腹水、腹痛、口腔黏膜炎、肠胃气胀、腹胀、口腔溃疡、口干、舌溃疡 呼吸道、胸部和纵发音困难、呼吸困难、喉部疼痛、口咽疼痛隔疾病 心脏器官疾病 心悸、心动过缓、心律不齐、心绞痛 皮肤及皮肤软组织掌跖红肿综合征、皮疹（包括红斑性发疹、斑状 疾病 皮疹、药疹、丘疹样皮疹、剥脱性皮疹、红斑、水疱 和水泡疹）、瘙痒症、皮肤溃疡 肾脏及泌尿系统疾蛋白尿（包括尿蛋白检出）、肾病综合征、肾功能 病 异常、急性肾损伤（详见【注意事项】） 耳及迷路类疾病耳鸣、眩晕 血管与淋巴管类疾高血压、潮红、出血（包括咯血、鼻衄、血尿症、便 病 血、呕血、上消化道出血、胃肠出血、口腔/齿龈 出血和阴道出血） 肝胆系统疾病 肝功能异常、肝损伤、高胆红素血症,黄疸 各种肌肉骨骼及结肢体疼痛、关节痛、背痛、肌痛缔组织疾病 代谢及营养类疾病食欲障碍 内分泌系统疾病甲状腺功能减退 血液及淋巴系统疾贫血、血小板减少症、粒细胞减少症、白细胞减少 病 症 免疫系统疾病 过敏反应 各类检查 血压升高、血胆红素升高、肝酶升高、体重降低、心电图QT间期延长 上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。
另外在上市后安全性的持续监测过程中，曾收到阿帕替尼致可逆性后脑白质脑病综合征的文献报道。
【禁 忌】 对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、III-IV级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。
【注意事项】 血压升高：血压升高是血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之
一。
临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后1周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。
服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。
如发生3/4级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级血压升高，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
对于高血压危象的患者，发生期间应停用本品。
蛋白尿/肾功能损伤：蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之
一。
临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿。
上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。
当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，或已经合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。
用药期间建议患者定期检查尿常规及肾功能，在用药的最初两个月内应定期例如每2周检查1次尿常规，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时请及时就医。
如发生≥2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】）；连续2次尿蛋白≥++者，须进行24小时尿蛋白测定，如不良反应仍持续，建议停药。
皮肤毒性：手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1~2级）。
1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适；2级定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常工作的不适；3级定义为手和/或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。
如果发生手足综合征，可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。
如连续出现3次≥2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。
在晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌和晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，均排除了有胃肠道出血倾向的患者。
晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌 研究中未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险，但晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中本品可能较安慰剂组增加出血风险，故应提醒临床医生用药时密切关注。
对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。
对于重度（3/4级）出血的患者，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度（3/4级）出血，可下调剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
凝血功能异常（APTT＞1.5×ULN或INR＞1.5）的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。
凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（3/4级）异常，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（3/4级）异常，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高，大多为1~2级。
在晚期肝细胞癌III期临床研究中，阿帕替尼组约20%的患者基础肝功能较差。
阿帕替尼组受试者在治疗期间，血胆红素升高的发生率为35%，其中≥3级的发生率为5.1%；天门冬氨酸氨基转移酶升高的发生率为38.1%，其中≥3级的发生率为7.8%；丙氨酸氨基转移酶升高的发生率为24.9%，其中≥3级的发生率为2.7%。
尚未在中重度肝功能（Child-PughB或C）不全人群中进行专门研究，既往肝功能不全患者在服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每2周检测一次肝功能）。
重度肝功能不全患者禁用。
当患者发生3/4级转氨酶或总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。
若丙氨酸氨基转氨酶＞5×ULN且总胆红素＞2×ULN，应立刻停止使用阿帕替尼，并积极对症处理，每周检查肝功能直至其恢复至基线水平（参见【用法用量】）。
心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或窦性心动过缓。
应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。
用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。
如发生3/4级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
对于出现III-IV级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数＜50%的患者建议停药。
其他注意事项：腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。
服用本品期间如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。
在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。
鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前及手术后的30天内，暂时停止服用本品。
对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。
【具有生育能力的女性和男性】 生育力：在人体中的作用尚未知。
在动物试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此在有生育能力的女性和男性中可能会损害生育力。
避孕：育龄妇女和育龄期男性在本品用药期间及停药后至少8周内应采取有效避孕措施。
妊娠期用药：本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。
动物试验表明，在器官发生期SD大鼠给予高剂量阿帕替尼（16mg/kg/日），可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应。
妊娠期间不得服用本品，如必须服用，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。
哺乳期用药：本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。
尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。
由于多种药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。
【药物相互作用】 CYP3A4抑制剂和诱导剂对阿帕替尼的影响开展了CYP3A4强抑制剂和强诱导剂对阿帕替尼的药动学影响研究，包括一项伊曲康唑对阿帕替尼在健康受试者中的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-03）和一项利福平对阿帕替尼在健康受试者中的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-02）。
HR-APTN-DDI-03研究结果表明，阿帕替尼与伊曲康唑合用，较单用阿帕替尼Cmax增加34%，AUC0-t增加75%，血浆表观清除率（CL/F）下降40%。
HR-APTN-DDI-02研究结果表明，阿帕替尼与利福平合用时，较单用阿帕替尼Cmax下降61%，AUC0-t下降83%，血浆表观清除率（CL/F）为单用阿帕替尼的5.6倍。
因此，这两项研究结果提示后续阿帕替尼临床研究中应尽量避免同时使用CYP3A4强抑制剂（包括伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等）或CYP3A4强诱导剂（包括地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等），或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。
如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或诱导剂同时应用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。
阿帕替尼对其他药物的影响体外研究表明，阿帕替尼对CYP3A4和CYP2C9有较强的抑制作用（IC50＜1μM）。
开展了一项阿帕替尼对CYP3A4和CYP2C9代谢底物在晚期实体瘤患者中的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-01）。
HR-APTN-DDI-01研究结果表明，与硝苯地平（CYP3A4底物）单独口服给药相比，肿瘤患者阿帕替尼与硝苯地平联合给药时，血浆中硝苯地平的AUC0-t、AUC0-36h和Cmax分别升高了83%、80%和64%。
与华法林（CYP2C9底物）单独口服给药相比，肿瘤患者阿帕替尼与华法林联合给药时，血浆中华法林的AUC0-t和Cmax分别升高了92%和24%。
该研究结果提示，在阿帕替尼治疗期间应谨慎使用主要经CYP3A4代谢的药物（包括钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物）和主要经CYP2C9代谢的 药物（包括华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等）。
引起心脏QT间期延长的药物同类药物在临床上有延长QT间期的毒副作用。
在晚期肝细胞癌 III期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为2.3%；在晚期胃癌III期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为0.57%。
因此在服用期间应慎用延长QT间期的药物，并在用药期间严密监测心电图。
其他对肝肾功能有影响的药物服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物，并在用药期间严密监测肝肾功能。
【药物过量】 目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。
在本品I期临床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000mg/天，在此剂量下观察到的不良反应主要为3/4级血压升高和3级手足综合征。
如怀疑服用药物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。
【临床研究】 晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌在两项随机对照研究中评价了本品单药用于晚期胃癌的疗效和安全性。
一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的III期临床研究对阿帕替尼治疗晚期胃癌的有效性和安全性进行了评价。
研究入组了267例既往接受过二线治疗后失败（治疗失败的定义：毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发）的晚期胃癌患者，包括胃-食管结合部腺癌患者。
接受阿帕替尼治疗患者中位年龄58岁，75%为男性；27%患者ECOG评分为0，73%患者ECOG评分为1；约60%进行过根治术治疗，约22%进行了胃全切手术，35%进行了胃大切手术；68%原发灶为胃癌，22%为胃食管结合部腺癌；21%患者转移灶累积器官数超过2个，56%患者存在肝转移，92%患者临床分期为IV期；66%患者既往接受过至少2种系统化疗，一线化疗基础用药包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉醇类、阿霉素类，二线化疗主要以伊立替康为基础治疗的方案。
试验组与安慰剂组受试者基线特征和人口学数据均衡可比。
患者按2：1随机接受阿帕替尼片850mg每日1次（n=176）或安慰剂每日1次（n=91），28天为一个周期。
试验组患者平均接受治疗周期数为2.9，72%的受试者接受了2个周期或以上的治疗。
研究主要疗效评价指标为总生存期（OS），次要疗效指标包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）。
试验组中位总生存期较安慰剂组延长，降低死亡风险约30%。
次要终点PFS、DCR亦高于安慰剂组，总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相关生活质量的恶化。
表4列出了主要疗效结果，图1为生存曲线图。
表
4.阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究的主要有效性结果（FAS集） 指标 试验组（N=176）安慰剂组（N=91） 总生存期（OS） 中位数（mOS，月） 6.5 4.7 HR（95%CI） 0.709（0.537,0.937） 无进展生存期（PFS） 中位数（mPFS，月） 2.6 1.8 HR（95%CI） 0.444（0.331,0.595） 客观缓解率（CR+PR） 2.84%
0 临床获益率（CR+PR+SD） 42.05% 8.79% 注：FAS：全分析集；mOS：中位总生存期；mPFS：中位无进展生存
期；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定。
图
1.阿帕替尼治疗晚期胃癌的III期研究中两组生存期（OS，月）的疗效对比分析（FAS集） 另外一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期临床研究同样以二线化疗失败的晚期胃癌患者为受试对象，共入组141例受试者，其中安慰剂组48例、850mg（每日1次）组47例、425mg（每日2次）组46例，28天为一个周期，主要终点指标为无进展生存期。
结果：850mg（每日1次）组患者的中位无进展生存期为3.7个月，425mg（每日2次）组患者为3.2个月，与安慰剂组相比差异均有统计学意义（P＜0.0001）。
两试验组患者的中位生存期、客观缓解率均高于安慰剂组。
表5列出了主要有效性数据。
表
5.阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究的主要有效性结果（FAS集） 指标850mg（（N每=日47）1次）组（安N慰=剂48组） 无进展生存期（PFS） 中位数（mPFS，月） 3.7 1.4 HR（95%CI） 0.232（0.133,0.406） 总生存期（OS） 中位数（mOS，月） 4.8 2.5 HR（95%CI） 0.513（0.319,0.826） 客观缓解率（CR+PR） 6.38%
0 临床获益率（CR+PR+SD） 51.06% 10.42% 注：FAS：全分析集；mOS：中位总生存期；mPFS：中位无进展生存
期；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定。
晚期肝细胞癌阿帕替尼单药治疗晚期肝细胞癌研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照的国内多中心的III期临床研究。
入选的受试者为既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。
400例受试者按2:1的比例随机至阿帕替尼组（750mg每日1次）和安慰剂组，连续给药，28天为一个治疗周期。
随机分层因素为：ECOG评分（0或1）、既往是否接受过索拉非尼治疗（是或否）以及有无血管侵犯和/或肝外转移（有或无）。
受试者接受研究治疗直至达到方案规定的研究治疗终止标准。
研究治疗阶段，受试者每两周期（即8周）进行一次影像学肿瘤评估（根据RECIST1.1标准），并在研究治疗结束后28天进行安全性评估及后续生存随访。
受试者主要有以下特征：大部分为男性（86.3%），平均年龄为51岁，乙型肝炎表面抗原阳性的比例高（86.5%）。
本研究393例受试者接受了至少一次给药，构成全分析集。
本研究主要终点为OS。
阿帕替尼组和安慰剂组的中位OS分别为8.7个月（95%CI：7.5-9.8）和6.8个月（95%CI：5.7-9.1）。
与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长OS，基于分层log-rank检验p值为0.0476，基于分层Cox比例风险模型的风险比HR为0.785（95%CI：0.617-0.998）（见表6和图2）。
与安慰剂相比，接受阿帕替尼的受试者的PFS和至疾病进展时间（TTP）显著延长，ORR和DCR显著提高。
表
6.阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究的疗效结果 指标阿（帕N=替26尼1）组（安N慰=1剂32组） 总生存期（OS） 中位数（mOS，月）[1]，（95%CI）[2] 风险比（95%CI）[3] P值[4] 8.7（7.5-9.8）6.8（5.7-9.1）0.785（0.617-0.998）0.0476 无进展生存时间（PFS） 中位数（mPFS，月）[1]，（95%CI）[2] 风险比（95%CI）[3] P值[4] 4.5（3.9-4.7）1.9（1.9-2.0）0.471（0.369-0.601）＜0.0001 至疾病进展时间（TTP） 中位数（mTTP，月）[1]，（95%CI）[2] 风险比（95%CI）[3] P值[4] 4.7（4.5-4.8）1.9（1.9-2.0）0.432（0.331-0.565）＜0.0001 客观缓解率（CR+PR），n（%） 95%ExactCI[5] 28（10.7）（7.2-15.1） 2（1.5）（0.2-5.4） ORR率差 95%CI[6] P值[7] 9.2（4.9-13.5） ＜0.001 疾病控制率（CR+PR+SD），n（%） 95%ExactCI[5] 160（61.3）38（28.8）（55.1-67.2）（21.2-37.3） DCR率差 95%CI[6] P值[7] 32.5（22.8-42.2） ＜0.001 [1]基于Kaplan-Meier方法计算 [2]采用BrookmeyerandCrowley法估计。
[3]风险比基于以ECOG评分（0或1）、是否接受过索拉非尼治疗（是 或否）、有无血管侵犯和/或肝外转移（有或无）为分层因素的Cox 比例风险模型。
[4]双侧P值基于以ECOG评分（0或1）、是否接受过索拉非尼治疗 （是或否）、有无血管侵犯和/或肝外转移（有或无）为分层因素的 分层Log-rank检验。
[5]采用ClopperPearson方法计算。
[6]采用Wald法计算。
[7]通过分层CMH检验计算P值。
图
2.阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的III期研究中两组总生存期（OS，月）的Kaplan-Meier曲线 试验组=阿帕替尼组；对照组=安慰剂组；+表示删失【药理毒理】 药理作用甲磺酸阿帕替尼为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体
2 （VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成。
动物研究表明甲磺酸阿帕替尼对多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长具有抑制作用。
毒理研究 遗传毒性甲磺酸阿帕替尼鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性妊娠大鼠于妊娠第6~15天经口给予甲磺酸阿帕替尼16mg/kg/天，可见胚胎-胎仔毒性，可致胎仔骨骼发育延迟并可见致畸性，但未见母体毒性。
对胚胎-胎仔的未见不良反应剂量为4mg/kg。
致癌性尚未进行甲磺酸阿帕替尼的致癌性研究。
其他毒性大鼠26周重复给药毒性试验中，经口给予甲磺酸阿帕替尼5、15、50mg/kg/天，雌鼠15mg/kg及以上剂量、雄鼠50mg/kg剂量可见毒性反应，包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变，雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、食量下降及肝肾功能指标的轻度改变；除切齿的改变未能完全恢复外，其余改变在停药后基本恢复，未见不良反应剂量为5mg/kg（雌鼠）和15mg/kg（雄鼠）。
犬39周重复给药毒性试验中，经口给予甲磺酸阿帕替尼20、60、120mg/kg/天，20mg/kg剂量1只雄性犬精子生成障碍，未见其余药物相关性改变，恢复期也未见异常改变，未见不良反应剂量小于20mg/kg。
【药代动力学】 在36例健康受试者、33例转移性实体瘤患者和13例晚期肝细胞癌患者中进行了本品药代动力学研究。
吸收健康受试者单次空腹口服250mg、500mg和750mg后，在体内吸收较快，原形药血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3h，250mg和500mg剂量组中原形药物血浆暴露量（AUC和Cmax）与剂量成正比例，750mg剂量组原形药的暴露量未见进一步增加。
未见性别对阿帕替尼暴露量的显著影响。
转移性实体瘤患者单次空腹口服500mg、750mg和850mg后，吸收略有延迟，原形药物血浆浓度平均达峰时间约为3.9~5.1h，500mg和750mg剂量组中原形药物血浆暴露量与剂量成正比例，但850mg剂量组原形药暴露量水平增加比例高于剂量增加比例。
在9例转移性实体瘤患者中考察了进食对阿帕替尼吸收的影响，未见食物对阿帕替尼吸收具有显著影响。
晚期肝细胞癌患者单次餐后口服750mg剂量阿帕替尼后，与健康受试者空腹给药相比吸收略有延迟，药物血浆浓度达峰时间平均约为4.4h。
晚期肝细胞癌患者和转移性实体瘤患者单次750mg剂量水平下的暴露量未见显著性差异。
晚期肝细胞癌患者和实体瘤患者的Cmax比较接近，分别为1024ng/mL和1122ng/mL，晚期肝细胞癌患者的AUC0-24是实体瘤患者的1.2倍。
分布健康受试者单次空腹口服250mg、500mg和750mg阿帕替尼片后，平均表观分布容积为929~2165L。
用超滤法测得阿帕替尼血浆浓度在200ng/ml时的血浆蛋白结合率＞86%。
代谢体外代谢酶研究表明阿帕替尼主要由CYP3A4代谢，其次经CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代谢。
人体内阿帕替尼主要经肝脏代谢，主要代谢途径为E-3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。
健康受试者单次口服750mg后，血浆中除原形药物外共检测到23个代谢产物，包括17个I相代谢产物和6个II相代谢产物，其中E-3羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物为循环中最主要的代谢产物，其浓度高于原形药物，经检测没有明显的酪氨酸激酶抑制活性。
其它主要代谢物浓度均低于原形药物。
排泄健康受试者单次空腹口服250mg、500mg和750mg阿帕替尼后，血浆中平均消除半衰期为7.9~9.4h，转移性实体瘤患者单次空腹口服500mg、750mg和850mg本品后的平均消除半衰期为8.5~9.1h，肝细胞癌患者餐后单次口服750mg剂量本品后的平均消除半衰期为9.8h。
健康受试者单次口服750mg本品96小时后，检测到阿帕替尼及其主要代谢产物经粪便和尿液累积排泄量约为服药剂量的77%，其中经粪便的排泄量为剂量的69.8%，高于尿中的排泄量（7.02%）。
粪样中主要以原形排泄（59.0%），尿样中主要以代谢物形式排泄。
特殊人群尚未针对特殊人群如肝肾功能不全人群进行药代动力学研究。
【贮 藏】 遮光、密封，25℃以下保存。
【包 装】 聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔热合密封的双铝板。
（1）0.425g 10片/板/盒，7片/板×2板/盒；（2）0.375g 10片/板/盒；（3）0.25g 10片/板/盒，10片/板×3板/盒，14片/板/盒。
【有 效 期】 24个月。
【执行标准】 YBH03692014【批准文号】 （1）0.425g 国药准字H20140105 （2）0.375g 国药准字H20140104 （3）0.25g 国药准字H20140103【上市许可持有人】 企业名称： 江苏恒瑞医药股份有限公司注册地址： 连云港经济技术开发区黄河路38号邮政编码：222047电话号码：800-8283900 400-8283900传真号码：0518-85463261网址：【生产企业】 企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司生产地址：（1）0.425g规格、0.375g规格：连云港经济技术开发区黄河路38号（2）0.25g规格：连云港经济技术开发区临港产业区东晋路邮政编码：
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（2）连云港经济技术开发区临港产业区东晋路：222000电话号码：800-8283900400-8283900传真号码：0518-85463261网址：
1.本品单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
患者接受治疗时应一般状况良好。
2.本品单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。
【规 格】 按阿帕替尼（C24H23N5O）计：（1）0.425g；（2）0.375g；（3）0.25g。
【用法用量】 本品应在有经验的医生指导下使用。
晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌：本品推荐剂量为850mg，每日1次。
晚期肝细胞癌：本品推荐剂量为750mg，0.25g每片，每次3片，每日1次。
服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。
疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
剂量调整在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整以使患者能够耐受治疗。
阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和调整剂量等方式处理。
临床研究中剂量调整多发生在前3个周期（28天为一周期）。
当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药直至症状缓解或消失。
建议在医师指导下调整剂量。
晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者的剂量调整：①第一次调整剂量：750mg，每日1次；②第二次调整剂量：500mg，每日1次。
晚期肝细胞癌患者的剂量调整：①第一次调整剂量：500mg，每日1次；②第二次调整剂量：250mg，每日1次。
关于剂量调整方法请参考下面表1及后续的【注意事项】。
如需要第三次调整剂量，则永久停药。
表
1.本品推荐的剂量调整原则 不良反应NCI分类分级 剂量调整的规定 血液学不良反应 暂停用药，待不良反应恢复到≤2级，以原剂量继3级续用药。
如再次出现3级或以上不良反应，则下调 一个剂量后继续用药。
4级暂量后停继用续药用，药待。
不良反应恢复到≤2级，下调一个剂 非血液学不良反应 暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，以原剂量继3级续用药；如再次出现3级或以上不良反应，则下调 一个剂量后继续用药。
4级暂量后停继用续药用，药待。
不良反应恢复到≤1级，下调一个剂 注：以上采用美国国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准（NCI-CTCAE4.0）进行评价。
可以控制的恶心、呕吐和具有确定原因的发热（38℃以下），可进行积极的对症处理，而不需进行剂量暂停或剂量下调。
对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者，应永久性地停用本品。
对于出现肝功能异常的患者，若丙氨酸氨基转氨酶＞5×正常值上限（ULN）且总胆红素＞2×ULN，应立刻停用本品，并积极对症处理，每周检查肝功能直至其恢复至基线水平。
对尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者，应暂时停止使用本品。
择期手术之前，应暂缓本品使用（见【注意事项】）。
特殊人群 肝功能不全 在晚期肝细胞癌III期临床研究的入组患者中，对于轻度肝功能不全患者（Child-PughA），无需根据肝功能调整起始剂量，而中度肝功能 不全患者（Child-PughB）的研究数据有限。
轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。
由于目前尚无本品对重度肝功能不全患者影响的相关数据，故建议此类人群禁用。
肾功能不全 目前尚无本品对肾功能不全患者影响的相关数据。
肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。
重度肾功能不全患者禁用。
儿童用药 目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用本品。
老年用药 目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。
在本品晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌II、III期临床研究中，均纳入了大于60岁小于70岁的老年晚期胃癌患者，其中II期研究中850mg（每日1次）组有12例，安慰剂组14例，III期研究中阿帕替尼有73例，安慰剂组有39例，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应，其药效与年龄小于60岁的患者无明显差异。
在晚期肝细胞癌III期临床研究中，共入组84例大于等于60岁的老年患者（阿帕替尼组56例，安慰剂组28例），主要疗效和不良反应类型与小于60岁的患者无明显差异。
对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。
【不良反应】 临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。
由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。
安全性特征总结阿帕替尼的总体安全性特征基于既往2535例在临床研究中接受阿帕替尼单药治疗的患者的安全性数据，包括来自安慰剂对照的III期临床研究的176例晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者和257例晚期肝细胞癌患者、以及IV期临床研究的1887例晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者等（数据截止日期：2019年10月16日）。
大部分阿帕替尼治疗患者（86.6%）发生过至少一次不良反应。
发生率≥10%的不良反应包括高血压（46.4%）、蛋白尿（36.2%）、白细胞减少症（26.9%）、血小板减少症（23.6%）、乏力（22.2%）、掌跖红肿综合征（20.9%）、中性粒细胞减少症（18.8%）、高胆红素血症（15.8%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（15.0%）、贫血（14.5%）、腹泻（14.3%）、食欲下降（12.4%）、呕吐（10.7%）、潜血阳性（10.7%）和丙氨酸氨基转移酶升高（10.5%）。
有49.1%的阿帕替尼治疗患者发生过至少一次≥3级不良反应。
发生率≥2%的≥3级不良反应包括高血压（24.0%）、掌跖红肿综合征（4.9%）、蛋白尿（4.6%）、血小板减少症（4.5%）、中性粒细胞减少症（3.2%）、高胆红素血症（2.8%）、贫血（2.7%）、γ-谷氨酰转移酶升高（2.4%）、乏力（2.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.3%）和腹泻（2.0%）。
有12.9%的阿帕替尼治疗患者发生过至少一次严重不良反应。
发生率≥0.5%的严重不良反应包括胃肠出血（1.7%）、上消化道出血（1.7%）、肝功能异常（0.8%）和乏力（0.7%）。
有29.9%的阿帕替尼治疗患者因不良反应发生过剂量暂停。
发生率≥2%的导致剂量暂停的不良反应包括蛋白尿（5.8%）、掌跖红肿综合征（5.3%）、高血压（4.1%）、血小板减少症（3.7%）、乏力（2.8%）、腹泻（2.8%）、呕吐（2.2%）和白细胞减少症（2.0%）。
有15.2%的阿帕替尼治疗患者因不良反应发生过终止治疗。
发生率≥1%的导致终止治疗的不良反应包括蛋白尿（1.4%）、乏力（1.3%）、上消化道出血（1.1%）和胃肠出血（1.0%）。
不良反应汇总表表2列出了阿帕替尼在临床研究单药治疗中观察到的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。
发生频率定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），偶见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10,000至<1/1,000）。
在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。
表
2.接受阿帕替尼单药治疗的患者的不良反应* 血管与淋巴管类疾病 十分常见偶见罕见 高血压出血a、低血压、血栓形成、循环障碍其他出血b、栓塞c、外周静脉疾病 血液及淋巴系统疾病 十分常见白细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血 常见 骨髓功能衰竭、粒细胞减少症、淋巴细胞减少症 偶见 白细胞增多症、中性粒细胞增多症、血小板增多症、淋巴细 胞增多症、单核细胞增多症、单核细胞减少症 罕见 粒细胞增多症、脾肿大 肾脏及泌尿系统疾病 十分常见
蛋白尿 常见偶见 血尿症、血肌酐升高、血尿素升高肾损伤d、尿路阻塞、尿量降低、尿频 罕见 尿量增加、肾积水、肾小球滤过率降低、肾病综合征 胃肠系统疾病 十分常见腹泻、呕吐 常见 恶心、腹痛、口腔黏膜炎、腹部不适e、胃肠出血f、便秘、胃 偶见罕见 食管反流病、牙疼胃肠疾病g、口干、口腔疼痛h、口腔炎症i、腹水、呃逆、肛门疾病j、吞咽困难胃溃疡、胰腺炎、胃肠炎k、食管不适l、口腔病、肛裂、胃排 空障碍 肝胆系统疾病 十分常见高胆红素血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基 常见 转移酶升高γ-谷氨酰转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、肝功能异常m、 肝损伤 偶见 总胆汁酸增加、黄疸、肝衰竭、胆囊炎 罕见 胆管梗阻、胆囊积水、肝肾衰竭、谷氨酸脱氢酶升高 代谢及营养类疾病 十分常见食欲下降 常见 低蛋白血症n、体重降低、低钾血症、低钠血症、高尿酸血 症、低磷血症、低钙血症、高脂血症、低氯血症 偶见 消瘦、高钾血症、低镁血症、低铁血症、维生素缺乏、高磷血 症、高镁血症、高钠血症 罕见 体重增加、高氯血症、酮症、喂养障碍 皮肤及皮下组织类疾病 十分常见
掌跖红肿综合征 常见偶见 皮疹瘙痒症、皮炎o、脱发、毛发颜色改变、皮肤干燥、皮肤病变、 多汗、皮肤创伤 罕见 指甲色素沉着、黑皮病、皮肤硬结 全身性疾病及给药部位各种反应 十分常见乏力 常见偶见 发热、外周水肿、疼痛胸部不适p、水肿q、多器官功能不全综合征、溃疡、流感样 罕见 疾病、肢体不适局部疼痛r、其他水肿s、寒战t、炎症u、不适v、反应迟缓、愈 合不良 各类神经系统疾病 常见 头痛、头晕、感觉减退 偶见罕见 嗜睡、周围神经病、大脑梗死、味觉异常、肝性脑病大脑缺血、意识水平下降w、记忆受损 呼吸系统、胸及纵隔疾病 常见偶见 发音困难、咽炎咳嗽x、咳血、呼吸困难y、肺部炎症z、胸腔积液 罕见 鼻塞、肺部疾病、胸膜病变 心脏器官疾病 常见偶见 心动过缓心电图异常aa、心动过速、心悸、心律不齐bb、心肌酶谱检查异常、心肌缺血dd、心脏疾病ee、心力衰竭 罕见 心脏瓣膜关闭不全、心功能检查异常、心电图低电压、血肌 红蛋白升高 内分泌系统疾病 偶见罕见 甲状腺功能减退症、血糖升高、血促甲状腺激素升高血葡萄糖异常ff、其他甲状腺功能检查异常gg 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 常见偶见 背痛、肢体疼痛骨骼肌肉疼痛hh 罕见 关节肿胀、肌无力 感染及侵染类疾病 常见偶见罕见 尿路感染上呼吸道感染ii、感染、肺部感染、手足口病菌血症、皮肤软组织感染jj、扁桃体炎、脾脓肿、肾脏感染、 胃肠感染 精神病类 常见 失眠 偶见 倦怠、情绪不稳、反胃 罕见 抑郁 耳及迷路类疾病 偶见 耳鸣、眩晕 罕见 听觉减退、耳部不适 眼器官疾病 偶见 视觉损害 罕见 干眼、糖尿病性视网膜病 生殖系统及乳腺疾病 偶见 乳房疼痛 罕见 月经不调、阴囊炎、男性乳腺发育、前列腺肥大、血精症 免疫系统疾病 偶见 超敏反应 罕见 免疫反应降低 各类检查 十分常见
潜血阳性 常见 血乳酸脱氢酶升高、尿中尿胆原增加、尿白细胞阳性、尿胆 偶见 红素升高、活化部分凝血活酶时间延长血生化检查异常kk、凝血功能异常ll、尿常规检查异常mm、血常规检查异常nn、C反应蛋白升高、血胆碱酯酶降低、粪 罕见 便异常、二氧化碳结合力降低、氧分压降低其他尿常规检查异常oo、其他凝血功能异常pp、其他实验室检查异常qq *表2所示的不良反应可能不完全归因于阿帕替尼治疗，也可能受潜在疾病或联合使用的其他药物影响。
以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。
发生频率参照涵盖的单一事件的最高发生率。
a.出血（牙龈出血、鼻衄、呕血、出血、皮肤出血、脑出血、下消化道出 血、尿路出血、眼出血、阴道出血、口腔出血）b.其他出血（切口部位出血、耳出血、子宫出血）c.栓塞（肺栓塞、脾栓塞）d.肾损伤（肾损伤、肾衰）e.腹部不适（腹胀、腹部不适）f.胃肠出血（胃肠出血、上消化道出血、便血）g.胃肠疾病（消化不良、肠梗阻、胃肠疾病、胃肠穿孔）h.口腔疼痛（牙龈疼痛、口腔疼痛）i.口腔炎症（牙龈炎、舌炎）j.肛门疾病（肛门炎症、痔疮）k.胃肠炎（胃肠炎、肠炎、排便频率增加、胃肠鸣异常）l.食管不适（食管不适、食管溃疡、食管阻塞）m.肝功能异常（肝功能异常、转氨酶升高）n.低蛋白血症（低白蛋白血症、低蛋白血症）o.皮炎（皮炎、皮肤黏膜溃疡）p.胸部不适（胸部不适、胸痛） q.水肿（面部水肿、眼睑水肿、水肿）r.局部疼痛（皮肤疼痛、切口位置疼痛、肝痛、面部疼痛、耳痛、腹股 沟疼痛、阴囊疼痛）s.其他水肿（全身性水肿、皮肤水肿、局部水肿、咽部水肿）t.寒战（寒战、寒热不耐受）u.炎症（粘膜炎症、炎症）v.不适（不适、异物感）w.意识水平下降（昏迷、意识水平下降）x.咳嗽（咳嗽、咳痰）y.呼吸困难（呼吸困难、呼吸急促、呼吸衰竭）z.肺部炎症（肺部炎症、间质性肺疾病）aa.心电图异常（心电图QT间期延长、心电图ST-T段变化、心电图高 电压、心电图异常、心电图Q波异常）bb.心律不齐（心律不齐、室上性期外收缩、房室传导阻滞、室性期外 收缩）.心肌酶谱检查异常（血肌酸磷酸激酶升高、α-羟丁酸脱氢酶升 高、心肌坏死标志物增加）dd.心肌缺血（心肌缺血、心肌梗死）ee.心脏疾病（心脏疾病、射血分数降低、心包积液）ff.血葡萄糖异常（血糖降低、血葡萄糖异常）gg.其他甲状腺功能检查异常（三碘甲状腺原氨酸减低、游离三碘甲 状腺原氨酸升高、甲状腺功能检查异常、甲状腺素降低、甲状腺球蛋白降低、甲状腺球蛋白升高）hh.骨骼肌肉疼痛（骨骼肌肉疼痛、关节痛、颈痛）ii.上呼吸道感染（喉炎、上呼吸道感染）jj.皮肤软组织感染（外阴炎、足癣、腹膜炎、结膜炎、脑膜炎、软组织感染、造口部位感染、睑缘炎）kk.血生化检查异常（电解质异常、血肌酐降低、淀粉酶升高、脂肪酶升高、血尿酸降低、高密度脂蛋白升高、总蛋白升高）ll.凝血功能异常（纤维蛋白D-二聚体升高、血纤维蛋白原升高、凝血试验异常、凝血酶时间延长、凝血酶原时间延长、凝血功能障碍、血纤维蛋白原降低、国际标准化比率升高、纤维蛋白降解物升高）mm.尿常规检查异常（尿酮体阳性、尿液分析异常、尿糖检出、尿管型检出、尿比重升高、尿沉渣检出）nn.血常规检查异常（红细胞压积降低、血红蛋白升高、血小板压积减少）oo.其他尿常规检查异常（尿亚硝酸盐检出、尿晶体检出、色素尿、尿pH降低）pp.其他凝血功能异常（活化部分凝血活酶时间缩短、凝血酶原水平降低、凝血时间缩短、凝血酶原水平升高、弥散性血管内凝血、凝血酶时间缩短、血液高凝状态）qq.其他实验室检查异常（降钙素原增高、白蛋白球蛋白比值降低、红细胞体积分布宽度增加、红细胞压积升高、腺苷脱氨酶增加、平均细胞体积异常、平均血小板体积升高、平均血小板体积异常、球蛋白降低、血胆红素异常、血小板分布宽度增加、球蛋白升高、细菌检验阳性、脑利尿钠肽升高、二氧化碳分压降低、丙氨酸氨基转移酶异常、碱剩余异常、前白蛋白升高、曲霉菌检测阳性、天门冬氨酸氨基转移酶异常、胃液潜血阳性、血β-D-葡聚糖n升高、血白蛋白升高、血胆固醇降低、血胆红素降低、血电解质降低、血肌酸磷酸激酶降低、血碱性磷酸酶降低、血尿素降低、血渗透压降低、血碳酸氢盐降低、血小板计数异常、血脂异常）特定不良反应描述本品的特定不良反应来自于既往2535例在临床研究中接受阿帕替尼单药治疗的患者的安全性数据。
针对以下不良反应的管理参见【注意事项】。
高血压：共1175例（46.4%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的高血压（包括高血压、血压升高、舒张压升高、收缩压升高、高血压危象和继发性高血压），其中608例（24.0%）发生过≥3级高血压。
高血压严重不良反应有6例（0.2%）。
首次服药至首次发生高血压的中位时间为5天；121例（4.8%）因高血压导致暂停剂量；51例（2.0%）因高血压导致剂量下调；23例（0.9%）因高血压导致终止治疗。
蛋白尿：共918例（36.2%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的蛋白尿（包括蛋白尿、尿蛋白检出和尿白蛋白阳性），其中116例（4.6%）发生过≥3级蛋白尿。
蛋白尿严重不良反应有4例（0.2%）。
首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为28天；170例（6.7%）因蛋白尿导致剂量暂停；47例（1.9%）因蛋白尿导致剂量下调；35例（1.4%）因蛋白尿导致终止治疗。
掌跖红肿综合征：共529例（20.9%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的掌跖红肿综合征，其中124例（4.9%）发生过≥3级掌跖红肿综合征。
掌跖红肿综合征严重不良反应有5例（0.2%）。
首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为20天；142例（5.6%）因掌跖红肿综合征导致剂量暂停；64例（2.5%）因掌跖红肿综合征导致剂量下调；17例（0.7%）因掌跖红肿综合征导致终止治疗。
出血：共667例（26.3%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的出血（包括潜血阳性、血尿症、尿中带血、胃肠出血、上消化道出血、尿红细胞阳性、便血、咯血、鼻衄、齿龈出血、呕血、黑便、出血、下消化道出血、阴道出血、出血性休克、大脑出血、口腔出血、尿道出血、皮下出血、痔疮出血、紫癜、结膜出血、皮肤出血、手术部位出血、膀胱出血、耳出血、喉部出血、基底神经节出血、颅内出血、脑干出血、渗血、视网膜出血、胃液潜血阳性、血精症、眼出血、月经量过多和子宫出血），其中121例（4.8%）发生过≥3级出血。
出血严重不良反应有111例（4.4%）。
首次服药至首次发生出血的中位时间为29天；100例（3.9%）因出血导致剂量暂停；15例（0.6%）因出血导致剂量下调；94例（3.7%）因出血导致终止治疗。
肝脏毒性：共846例（33.4%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性（包括天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、肝功能异常、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高、转氨酶升高、高胆红素血症、肝损伤、肝衰竭、黄疸、药物诱导的肝损伤、肝性脑病、眼黄疸、肝酶升高和肝肾衰竭），其中206例（8.1%）发生过≥3级肝脏毒性。
肝脏毒性严重不良反应有49例（1.9%）。
首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为30天；123例（4.9%）因肝脏毒性导致剂量暂停；27例 （1.1%）因肝脏毒性导致剂量下调；59例（2.3%）因肝脏毒性导致终止治疗。
在晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，共136例（52.9%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性，其中51例（19.8%）发生过≥3级肝脏毒性。
肝脏毒性严重不良反应有8例（3.1%）。
从首次服药至首次发生肝脏毒性中位时间为15天；27例（10.5%）因肝脏毒性导致剂量暂停；5例（1.9%）因肝脏毒性导致剂量下调；2例（0.8%）因肝脏毒性导致终止治疗。
QT间期延长：共24例（0.9%）阿帕替尼治疗患者报告阿帕替尼相关的QT间期延长，其中≥3级的有6例（0.2%）。
无受试者发生QT间期延长的严重不良反应。
首次服药至首次发生QT间期延长的中位时间为33天；2例（0.1%）因QT间期延长导致剂量暂停；无受试者因QT间期延长导致剂量下调或终止治疗。
上市后使用经验阿帕替尼批准使用后发现如下不良反应，由于这些不良反应是由一组数目不确定的人群自发报告，因此尚不能确切分析它们发生的频率，或明确和药物暴露之间的因果关系。
表
3.阿帕替尼在上市后临床使用中发现的不良反应 系统/器官分类 不良反应 全身疾病 乏力、疼痛、发热、水肿、胸痛 各类神经系统疾病头晕、头痛、感觉减退、嗜睡 胃肠系统疾病 腹泻、呕吐、恶心、便秘、腹水、腹痛、口腔黏膜炎、肠胃气胀、腹胀、口腔溃疡、口干、舌溃疡 呼吸道、胸部和纵发音困难、呼吸困难、喉部疼痛、口咽疼痛隔疾病 心脏器官疾病 心悸、心动过缓、心律不齐、心绞痛 皮肤及皮肤软组织掌跖红肿综合征、皮疹（包括红斑性发疹、斑状 疾病 皮疹、药疹、丘疹样皮疹、剥脱性皮疹、红斑、水疱 和水泡疹）、瘙痒症、皮肤溃疡 肾脏及泌尿系统疾蛋白尿（包括尿蛋白检出）、肾病综合征、肾功能 病 异常、急性肾损伤（详见【注意事项】） 耳及迷路类疾病耳鸣、眩晕 血管与淋巴管类疾高血压、潮红、出血（包括咯血、鼻衄、血尿症、便 病 血、呕血、上消化道出血、胃肠出血、口腔/齿龈 出血和阴道出血） 肝胆系统疾病 肝功能异常、肝损伤、高胆红素血症,黄疸 各种肌肉骨骼及结肢体疼痛、关节痛、背痛、肌痛缔组织疾病 代谢及营养类疾病食欲障碍 内分泌系统疾病甲状腺功能减退 血液及淋巴系统疾贫血、血小板减少症、粒细胞减少症、白细胞减少 病 症 免疫系统疾病 过敏反应 各类检查 血压升高、血胆红素升高、肝酶升高、体重降低、心电图QT间期延长 上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。
另外在上市后安全性的持续监测过程中，曾收到阿帕替尼致可逆性后脑白质脑病综合征的文献报道。
【禁 忌】 对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、III-IV级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。
【注意事项】 血压升高：血压升高是血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之
一。
临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后1周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。
服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。
如发生3/4级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级血压升高，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
对于高血压危象的患者，发生期间应停用本品。
蛋白尿/肾功能损伤：蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之
一。
临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿。
上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。
当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，或已经合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。
用药期间建议患者定期检查尿常规及肾功能，在用药的最初两个月内应定期例如每2周检查1次尿常规，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时请及时就医。
如发生≥2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】）；连续2次尿蛋白≥++者，须进行24小时尿蛋白测定，如不良反应仍持续，建议停药。
皮肤毒性：手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1~2级）。
1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适；2级定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常工作的不适；3级定义为手和/或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。
如果发生手足综合征，可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。
如连续出现3次≥2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。
在晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌和晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，均排除了有胃肠道出血倾向的患者。
晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌 研究中未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险，但晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中本品可能较安慰剂组增加出血风险，故应提醒临床医生用药时密切关注。
对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。
对于重度（3/4级）出血的患者，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度（3/4级）出血，可下调剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
凝血功能异常（APTT＞1.5×ULN或INR＞1.5）的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。
凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（3/4级）异常，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（3/4级）异常，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高，大多为1~2级。
在晚期肝细胞癌III期临床研究中，阿帕替尼组约20%的患者基础肝功能较差。
阿帕替尼组受试者在治疗期间，血胆红素升高的发生率为35%，其中≥3级的发生率为5.1%；天门冬氨酸氨基转移酶升高的发生率为38.1%，其中≥3级的发生率为7.8%；丙氨酸氨基转移酶升高的发生率为24.9%，其中≥3级的发生率为2.7%。
尚未在中重度肝功能（Child-PughB或C）不全人群中进行专门研究，既往肝功能不全患者在服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每2周检测一次肝功能）。
重度肝功能不全患者禁用。
当患者发生3/4级转氨酶或总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。
若丙氨酸氨基转氨酶＞5×ULN且总胆红素＞2×ULN，应立刻停止使用阿帕替尼，并积极对症处理，每周检查肝功能直至其恢复至基线水平（参见【用法用量】）。
心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或窦性心动过缓。
应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。
用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。
如发生3/4级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
对于出现III-IV级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数＜50%的患者建议停药。
其他注意事项：腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。
服用本品期间如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。
伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。
在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。
鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前及手术后的30天内，暂时停止服用本品。
对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。
【具有生育能力的女性和男性】 生育力：在人体中的作用尚未知。
在动物试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此在有生育能力的女性和男性中可能会损害生育力。
避孕：育龄妇女和育龄期男性在本品用药期间及停药后至少8周内应采取有效避孕措施。
妊娠期用药：本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。
动物试验表明，在器官发生期SD大鼠给予高剂量阿帕替尼（16mg/kg/日），可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应。
妊娠期间不得服用本品，如必须服用，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。
哺乳期用药：本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。
尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。
由于多种药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。
【药物相互作用】 CYP3A4抑制剂和诱导剂对阿帕替尼的影响开展了CYP3A4强抑制剂和强诱导剂对阿帕替尼的药动学影响研究，包括一项伊曲康唑对阿帕替尼在健康受试者中的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-03）和一项利福平对阿帕替尼在健康受试者中的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-02）。
HR-APTN-DDI-03研究结果表明，阿帕替尼与伊曲康唑合用，较单用阿帕替尼Cmax增加34%，AUC0-t增加75%，血浆表观清除率（CL/F）下降40%。
HR-APTN-DDI-02研究结果表明，阿帕替尼与利福平合用时，较单用阿帕替尼Cmax下降61%，AUC0-t下降83%，血浆表观清除率（CL/F）为单用阿帕替尼的5.6倍。
因此，这两项研究结果提示后续阿帕替尼临床研究中应尽量避免同时使用CYP3A4强抑制剂（包括伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等）或CYP3A4强诱导剂（包括地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等），或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。
如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或诱导剂同时应用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。
阿帕替尼对其他药物的影响体外研究表明，阿帕替尼对CYP3A4和CYP2C9有较强的抑制作用（IC50＜1μM）。
开展了一项阿帕替尼对CYP3A4和CYP2C9代谢底物在晚期实体瘤患者中的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-01）。
HR-APTN-DDI-01研究结果表明，与硝苯地平（CYP3A4底物）单独口服给药相比，肿瘤患者阿帕替尼与硝苯地平联合给药时，血浆中硝苯地平的AUC0-t、AUC0-36h和Cmax分别升高了83%、80%和64%。
与华法林（CYP2C9底物）单独口服给药相比，肿瘤患者阿帕替尼与华法林联合给药时，血浆中华法林的AUC0-t和Cmax分别升高了92%和24%。
该研究结果提示，在阿帕替尼治疗期间应谨慎使用主要经CYP3A4代谢的药物（包括钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物）和主要经CYP2C9代谢的 药物（包括华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等）。
引起心脏QT间期延长的药物同类药物在临床上有延长QT间期的毒副作用。
在晚期肝细胞癌 III期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为2.3%；在晚期胃癌III期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为0.57%。
因此在服用期间应慎用延长QT间期的药物，并在用药期间严密监测心电图。
其他对肝肾功能有影响的药物服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物，并在用药期间严密监测肝肾功能。
【药物过量】 目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。
在本品I期临床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000mg/天，在此剂量下观察到的不良反应主要为3/4级血压升高和3级手足综合征。
如怀疑服用药物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。
【临床研究】 晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌在两项随机对照研究中评价了本品单药用于晚期胃癌的疗效和安全性。
一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的III期临床研究对阿帕替尼治疗晚期胃癌的有效性和安全性进行了评价。
研究入组了267例既往接受过二线治疗后失败（治疗失败的定义：毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发）的晚期胃癌患者，包括胃-食管结合部腺癌患者。
接受阿帕替尼治疗患者中位年龄58岁，75%为男性；27%患者ECOG评分为0，73%患者ECOG评分为1；约60%进行过根治术治疗，约22%进行了胃全切手术，35%进行了胃大切手术；68%原发灶为胃癌，22%为胃食管结合部腺癌；21%患者转移灶累积器官数超过2个，56%患者存在肝转移，92%患者临床分期为IV期；66%患者既往接受过至少2种系统化疗，一线化疗基础用药包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉醇类、阿霉素类，二线化疗主要以伊立替康为基础治疗的方案。
试验组与安慰剂组受试者基线特征和人口学数据均衡可比。
患者按2：1随机接受阿帕替尼片850mg每日1次（n=176）或安慰剂每日1次（n=91），28天为一个周期。
试验组患者平均接受治疗周期数为2.9，72%的受试者接受了2个周期或以上的治疗。
研究主要疗效评价指标为总生存期（OS），次要疗效指标包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）。
试验组中位总生存期较安慰剂组延长，降低死亡风险约30%。
次要终点PFS、DCR亦高于安慰剂组，总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相关生活质量的恶化。
表4列出了主要疗效结果，图1为生存曲线图。
表
4.阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究的主要有效性结果（FAS集） 指标 试验组（N=176）安慰剂组（N=91） 总生存期（OS） 中位数（mOS，月） 6.5 4.7 HR（95%CI） 0.709（0.537,0.937） 无进展生存期（PFS） 中位数（mPFS，月） 2.6 1.8 HR（95%CI） 0.444（0.331,0.595） 客观缓解率（CR+PR） 2.84%
0 临床获益率（CR+PR+SD） 42.05% 8.79% 注：FAS：全分析集；mOS：中位总生存期；mPFS：中位无进展生存
期；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定。
图
1.阿帕替尼治疗晚期胃癌的III期研究中两组生存期（OS，月）的疗效对比分析（FAS集） 另外一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期临床研究同样以二线化疗失败的晚期胃癌患者为受试对象，共入组141例受试者，其中安慰剂组48例、850mg（每日1次）组47例、425mg（每日2次）组46例，28天为一个周期，主要终点指标为无进展生存期。
结果：850mg（每日1次）组患者的中位无进展生存期为3.7个月，425mg（每日2次）组患者为3.2个月，与安慰剂组相比差异均有统计学意义（P＜0.0001）。
两试验组患者的中位生存期、客观缓解率均高于安慰剂组。
表5列出了主要有效性数据。
表
5.阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究的主要有效性结果（FAS集） 指标850mg（（N每=日47）1次）组（安N慰=剂48组） 无进展生存期（PFS） 中位数（mPFS，月） 3.7 1.4 HR（95%CI） 0.232（0.133,0.406） 总生存期（OS） 中位数（mOS，月） 4.8 2.5 HR（95%CI） 0.513（0.319,0.826） 客观缓解率（CR+PR） 6.38%
0 临床获益率（CR+PR+SD） 51.06% 10.42% 注：FAS：全分析集；mOS：中位总生存期；mPFS：中位无进展生存
期；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定。
晚期肝细胞癌阿帕替尼单药治疗晚期肝细胞癌研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照的国内多中心的III期临床研究。
入选的受试者为既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。
400例受试者按2:1的比例随机至阿帕替尼组（750mg每日1次）和安慰剂组，连续给药，28天为一个治疗周期。
随机分层因素为：ECOG评分（0或1）、既往是否接受过索拉非尼治疗（是或否）以及有无血管侵犯和/或肝外转移（有或无）。
受试者接受研究治疗直至达到方案规定的研究治疗终止标准。
研究治疗阶段，受试者每两周期（即8周）进行一次影像学肿瘤评估（根据RECIST1.1标准），并在研究治疗结束后28天进行安全性评估及后续生存随访。
受试者主要有以下特征：大部分为男性（86.3%），平均年龄为51岁，乙型肝炎表面抗原阳性的比例高（86.5%）。
本研究393例受试者接受了至少一次给药，构成全分析集。
本研究主要终点为OS。
阿帕替尼组和安慰剂组的中位OS分别为8.7个月（95%CI：7.5-9.8）和6.8个月（95%CI：5.7-9.1）。
与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长OS，基于分层log-rank检验p值为0.0476，基于分层Cox比例风险模型的风险比HR为0.785（95%CI：0.617-0.998）（见表6和图2）。
与安慰剂相比，接受阿帕替尼的受试者的PFS和至疾病进展时间（TTP）显著延长，ORR和DCR显著提高。
表
6.阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究的疗效结果 指标阿（帕N=替26尼1）组（安N慰=1剂32组） 总生存期（OS） 中位数（mOS，月）[1]，（95%CI）[2] 风险比（95%CI）[3] P值[4] 8.7（7.5-9.8）6.8（5.7-9.1）0.785（0.617-0.998）0.0476 无进展生存时间（PFS） 中位数（mPFS，月）[1]，（95%CI）[2] 风险比（95%CI）[3] P值[4] 4.5（3.9-4.7）1.9（1.9-2.0）0.471（0.369-0.601）＜0.0001 至疾病进展时间（TTP） 中位数（mTTP，月）[1]，（95%CI）[2] 风险比（95%CI）[3] P值[4] 4.7（4.5-4.8）1.9（1.9-2.0）0.432（0.331-0.565）＜0.0001 客观缓解率（CR+PR），n（%） 95%ExactCI[5] 28（10.7）（7.2-15.1） 2（1.5）（0.2-5.4） ORR率差 95%CI[6] P值[7] 9.2（4.9-13.5） ＜0.001 疾病控制率（CR+PR+SD），n（%） 95%ExactCI[5] 160（61.3）38（28.8）（55.1-67.2）（21.2-37.3） DCR率差 95%CI[6] P值[7] 32.5（22.8-42.2） ＜0.001 [1]基于Kaplan-Meier方法计算 [2]采用BrookmeyerandCrowley法估计。
[3]风险比基于以ECOG评分（0或1）、是否接受过索拉非尼治疗（是 或否）、有无血管侵犯和/或肝外转移（有或无）为分层因素的Cox 比例风险模型。
[4]双侧P值基于以ECOG评分（0或1）、是否接受过索拉非尼治疗 （是或否）、有无血管侵犯和/或肝外转移（有或无）为分层因素的 分层Log-rank检验。
[5]采用ClopperPearson方法计算。
[6]采用Wald法计算。
[7]通过分层CMH检验计算P值。
图
2.阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的III期研究中两组总生存期（OS，月）的Kaplan-Meier曲线 试验组=阿帕替尼组；对照组=安慰剂组；+表示删失【药理毒理】 药理作用甲磺酸阿帕替尼为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体
2 （VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成。
动物研究表明甲磺酸阿帕替尼对多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长具有抑制作用。
毒理研究 遗传毒性甲磺酸阿帕替尼鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性妊娠大鼠于妊娠第6~15天经口给予甲磺酸阿帕替尼16mg/kg/天，可见胚胎-胎仔毒性，可致胎仔骨骼发育延迟并可见致畸性，但未见母体毒性。
对胚胎-胎仔的未见不良反应剂量为4mg/kg。
致癌性尚未进行甲磺酸阿帕替尼的致癌性研究。
其他毒性大鼠26周重复给药毒性试验中，经口给予甲磺酸阿帕替尼5、15、50mg/kg/天，雌鼠15mg/kg及以上剂量、雄鼠50mg/kg剂量可见毒性反应，包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变，雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、食量下降及肝肾功能指标的轻度改变；除切齿的改变未能完全恢复外，其余改变在停药后基本恢复，未见不良反应剂量为5mg/kg（雌鼠）和15mg/kg（雄鼠）。
犬39周重复给药毒性试验中，经口给予甲磺酸阿帕替尼20、60、120mg/kg/天，20mg/kg剂量1只雄性犬精子生成障碍，未见其余药物相关性改变，恢复期也未见异常改变，未见不良反应剂量小于20mg/kg。
【药代动力学】 在36例健康受试者、33例转移性实体瘤患者和13例晚期肝细胞癌患者中进行了本品药代动力学研究。
吸收健康受试者单次空腹口服250mg、500mg和750mg后，在体内吸收较快，原形药血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3h，250mg和500mg剂量组中原形药物血浆暴露量（AUC和Cmax）与剂量成正比例，750mg剂量组原形药的暴露量未见进一步增加。
未见性别对阿帕替尼暴露量的显著影响。
转移性实体瘤患者单次空腹口服500mg、750mg和850mg后，吸收略有延迟，原形药物血浆浓度平均达峰时间约为3.9~5.1h，500mg和750mg剂量组中原形药物血浆暴露量与剂量成正比例，但850mg剂量组原形药暴露量水平增加比例高于剂量增加比例。
在9例转移性实体瘤患者中考察了进食对阿帕替尼吸收的影响，未见食物对阿帕替尼吸收具有显著影响。
晚期肝细胞癌患者单次餐后口服750mg剂量阿帕替尼后，与健康受试者空腹给药相比吸收略有延迟，药物血浆浓度达峰时间平均约为4.4h。
晚期肝细胞癌患者和转移性实体瘤患者单次750mg剂量水平下的暴露量未见显著性差异。
晚期肝细胞癌患者和实体瘤患者的Cmax比较接近，分别为1024ng/mL和1122ng/mL，晚期肝细胞癌患者的AUC0-24是实体瘤患者的1.2倍。
分布健康受试者单次空腹口服250mg、500mg和750mg阿帕替尼片后，平均表观分布容积为929~2165L。
用超滤法测得阿帕替尼血浆浓度在200ng/ml时的血浆蛋白结合率＞86%。
代谢体外代谢酶研究表明阿帕替尼主要由CYP3A4代谢，其次经CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代谢。
人体内阿帕替尼主要经肝脏代谢，主要代谢途径为E-3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。
健康受试者单次口服750mg后，血浆中除原形药物外共检测到23个代谢产物，包括17个I相代谢产物和6个II相代谢产物，其中E-3羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物为循环中最主要的代谢产物，其浓度高于原形药物，经检测没有明显的酪氨酸激酶抑制活性。
其它主要代谢物浓度均低于原形药物。
排泄健康受试者单次空腹口服250mg、500mg和750mg阿帕替尼后，血浆中平均消除半衰期为7.9~9.4h，转移性实体瘤患者单次空腹口服500mg、750mg和850mg本品后的平均消除半衰期为8.5~9.1h，肝细胞癌患者餐后单次口服750mg剂量本品后的平均消除半衰期为9.8h。
健康受试者单次口服750mg本品96小时后，检测到阿帕替尼及其主要代谢产物经粪便和尿液累积排泄量约为服药剂量的77%，其中经粪便的排泄量为剂量的69.8%，高于尿中的排泄量（7.02%）。
粪样中主要以原形排泄（59.0%），尿样中主要以代谢物形式排泄。
特殊人群尚未针对特殊人群如肝肾功能不全人群进行药代动力学研究。
【贮 藏】 遮光、密封，25℃以下保存。
【包 装】 聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔热合密封的双铝板。
（1）0.425g 10片/板/盒，7片/板×2板/盒；（2）0.375g 10片/板/盒；（3）0.25g 10片/板/盒，10片/板×3板/盒，14片/板/盒。
【有 效 期】 24个月。
【执行标准】 YBH03692014【批准文号】 （1）0.425g 国药准字H20140105 （2）0.375g 国药准字H20140104 （3）0.25g 国药准字H20140103【上市许可持有人】 企业名称： 江苏恒瑞医药股份有限公司注册地址： 连云港经济技术开发区黄河路38号邮政编码：222047电话号码：800-8283900 400-8283900传真号码：0518-85463261网址：【生产企业】 企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司生产地址：（1）0.425g规格、0.375g规格：连云港经济技术开发区黄河路38号（2）0.25g规格：连云港经济技术开发区临港产业区东晋路邮政编码：
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