侵袭性真菌病早期诊断
的临床思路
首都医科大学附属北京友谊医院王红2015.6.13
前言
•近年来，侵袭性真菌病(IMD)的发病率及死亡率明显上升：
美国念珠菌病医院感染率为0.28‰～0.96‰，在我国，念珠菌血症发病率为0.71-0.85‰，ICU患者侵袭性念珠菌病发生率为9.6‰，病死率波动在20%～63%,以血液肿瘤病房最高。
IMD病原菌分离的诊断价值 •从无菌部位分离出念珠菌(如骨髓、脑脊液、胸液、血液),结合临床表现可以诊断侵袭性念珠菌感染。
•非无菌部位（痰、气管吸出物、支气管肺泡灌洗液(BALF)分离出念珠菌该如何评价?
困惑!
!
!
•临床实际中痰涂片报告:见到假丝酵母菌或真菌孢子并不少见,用不用抗真菌药？ ChinJCritCareMed,Mar12008,Vol128,No13 回顾性分析•N=98例痰培养念珠菌阳性且无其他部位念 珠菌培养阳性•死亡40例,病死率40.8%. 结论•念珠菌痰培养阳性的危重病患者实施抗真 菌治疗对预后改善不明显,相反可能延长住院时间、住ICU时间,增加住院费用。
•因此,念珠菌痰培养阳性不应成为危重病患者实施抗真菌治疗的指征。
IntensiveCareMed.2009Sep;35
(9):1526-31 •135/232(58%)ptsdiedweresiedhadathologicalevidenceofpneumonia. •77/135cases(57%)withpneumoniaatsyhadpositivetrachealaspirateand/orBALculturesforCandidaspp. •NocasesofCandidapneumoniawereidentifiedamongthose77cases. ESCMID*guidelineforthediagnosisandmanagementofCandidadiseases2012:non-neutropenicadultpatients ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):9–18 •Candidaisolationfromrespiratorysecretionsaloneshouldneverprompttreatment. 何时开始抗真菌治疗?
•早期诊断和治疗：分级诊断与治疗策略 诊断驱动治疗策略 （diagnosis-drivenstrategy） IMD的分级诊治策略 预防性治疗高危因素而无临床感染和疾病的证据 拟诊（Possible)——抢先治疗 IFI高危因素患者，真菌实验室检测阳性 临床诊断（Probable)——经验性治疗 IFI高危因素患者，特征性X线,（G-实验，GM-实验阳性） 确诊(Proven)-——目标治疗 血培养或组织病理学证据 经验性治疗：粒缺发热4天，广谱抗生素无效为起点 MaertensJA,etal.Haematologica.2012:97:325-327MaertensJA,etal.Haematologica.2012:97:325-327 血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（2013年）
A B
C D
E - -
I II III IV - 影像学特征 预无防持续粒缺发热 无 临床(任何不符合CT影像学证据(密度，非必须EORTC/MSG标准的新的伴或不伴晕轮征的病变； 浸润) 空气新月征或空腔) G/GM试验 阴性 IFD临床证据否 微生物学证实IFI否 分级诊断 阴性 生物标记物阴性生物标记物阴性生物标记物组织阳性 经验治疗或微生物学 或微生物学 或微生物学 或培养阳性 或培养阳性 或培养阳性 诊断驱动治疗 是 否 否 否 是 是 是 否 否 否 否 否 是目标性治疗是 未确定诊断IMD 拟诊临床诊断确诊IMD IMD IMD Maertensetal.2012Haematologica97:325-
7 医学在不断地探索和进步 •非培养检测技术发展为早期精确诊断从而达到精准治疗成为可能。
ESCMID*guidelineforthediagnosisandmanagementofCandidadiseases2012:diagnostic procedures ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):9–18 诊断念珠菌病生物标志物检测准确度的证据分级标准 (1→3)-b-D-葡聚糖诊断IMD的价值 真菌细胞壁结构示意图 (1→3)-b-D-葡聚糖诊断IMD的价值 Posteraroetal.CriticalCare2011,15:R249 N=95例IC患者 Resultsofmeta-analysesfordiagnosticuracyofPJPandIFIwith serum1,3-ß-D-glucan JournalofClinicalMicrobiologyanuary2012Volume50Number1 我们的研究 •目的探讨血浆(1→3)-β-D-葡聚糖对早期诊断深部真菌感染的临床价值。
1、材料和方法1.1病例选择 回顾性分析北京友谊医院2009年03月～2009年11月已做G试验的住院患者174例(其中男92例，女82例)， 平均年龄56±39岁(14～95岁)。
诊断标准参考EORTC/MSG和中国侵袭性真菌感染工作组的定义和分类，判断过程实施目前国内外公认的IFI的分级诊断策略。
符合确诊、临床诊断、拟诊IFI的病例被认为是真阳性，非侵袭性真菌感染被认为真阴性。
2、结果 表1排除IFI感染组与IFI组(1-3)-β-D-葡聚糖检测结果比较 Tab.1Ruleoutdeepfungalinfectionanddeepfungalinfections(1-3)-beta-D-glucantestresults 组别排除组IFI组 例数11854 (1-3)-β-D-葡聚糖(pg/m)54.6±8.6 158.9±38.2 PP<0.01 表2确诊、临床诊断、拟诊组间比较 Tab.2Comparisonbetweenthediagnosis,clinicaldiagnosisandsuspectedgroup 组别确诊临床诊断拟诊 例数1 2330 (1-3)-β-D-葡聚糖pg/mL51.6 181.1±74.1145.4±39.6 PP>0.05 2.2血浆(1-3)-β-D-葡聚糖诊断IFI的有效性 敏感度(SE)=﹝a/(a+c)﹞x1OO%=﹝49/54﹞x1OO%=90.7%特异度(SP)=﹝d/(b+d)﹞x1OO%=﹝73/118﹞x1OO%=61.9%阳性预测值 (PV+)=﹝a/(a+b)﹞x100%=﹝49/94﹞xl00%=52.1%阴性预测值(PV-)=〔d/(c+d)x100%=﹝73/78﹞x1OO%=93.6% 甘露聚糖及抗甘露聚糖抗体 •甘露聚糖（M抗原）是念珠菌细胞壁的主要成分之
一，占其干重的7%，当念珠菌感染时甘露聚糖会释放入血。
•Mikulska等在一项Meta分析中指出，甘露聚糖抗原的敏感性为58%，特异性为93%，抗甘露聚糖抗体检测的敏感性为59%，特异性为83%。
•甘露聚糖联合抗甘露聚糖抗体检测的敏感性为83%，特异度为86%，两者联合监测的阴性预测值为95%。
•在75%的念珠菌血症患者，抗原抗体检测阳性出现时间早于血培养，其中甘露聚糖提前6d，抗甘露聚糖抗体提前7d。
•肝脾念珠菌病的患者抗原/抗体的检测阳性出现时间比肝/脾影像学变化平均提前18d。
•甘露聚糖及其抗体检测在念珠菌病的早期诊断起着重要作用，而且甘露聚糖联合抗甘露聚糖抗体检测明显优于单独的抗原或抗体检测。
我们的研究 13例念珠菌血症甘露聚糖M抗原及甘露聚糖IgG抗体 编号 12345678910111213 广谱抗生素否是是是是否是否是是是是是 抗真菌治疗 标本来源 是 血** 是 血、导管尖 是 血、导管尖 是 血* 是 血* 是 血* 是 血** 是 血** 是血、导管尖 是 血* 是 血** 是 血、导管尖 是 血* 念珠菌属 光滑白色白色白色白色近平滑白色光滑近平滑光滑近平滑克柔光滑光滑 M抗原(天) 05~714 - - - ±+ / ++± + / / +++ - / / + - - - - / - - / - - / - - - - - / / / / M-IgG抗体(天)G实转归 05~714验 ++±+好转 ++/-死亡 +++-死亡 + / / /死亡 +++-不详 ±//-好转 +++-好转 ++//好转 ++/-好转 ++/-好转 +++/死亡 ++/-好转 / //-死亡 注明：*单次血培养，伴高热，广谱抗生素治疗无效或抗真菌治疗体温及血象较前好转；**两次或两次以上血培养；“+”阳性，“-”阴性，“/”无检测数据 三组间甘露聚糖M抗原及甘露聚糖IgG抗体 阳性例数(率%)采血时间 M抗原
0 5-7d 14d M-IgG抗体
0 5-7d 14d 念珠菌血症组4(33.3)3(30)1(20)11（91.67）9（100）4（80） 危险因素组00021（33.3）8（21.62）3（12.5） 对照组p
0 0.000 0.007 0.006 6（25）0.000 0.000 0.003 甘露聚糖抗原、IgG抗体及联合检测的评价指标 敏感度（%）特异度（%）阴性预测值（%）阳性预测值（%）ROC曲线下面积Kappa值 M41.798.892.41000.7080.520 M-IgG91.752.810027.50.6970.216 MandM-IgG41.710093.01000.7080.559 MorM-IgG10053.310029.30.6770.234 小结 •侵袭性真菌感染发病率高，进展快，需早期诊断、早期治疗。
非培养诊断技术发展，促进了诊断驱动治疗策略进展，兼顾及时性与针对性，是免疫功能低下患者抗真菌治疗的趋势。
谢谢
IMD病原菌分离的诊断价值 •从无菌部位分离出念珠菌(如骨髓、脑脊液、胸液、血液),结合临床表现可以诊断侵袭性念珠菌感染。
•非无菌部位（痰、气管吸出物、支气管肺泡灌洗液(BALF)分离出念珠菌该如何评价?
困惑!
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•临床实际中痰涂片报告:见到假丝酵母菌或真菌孢子并不少见,用不用抗真菌药？ ChinJCritCareMed,Mar12008,Vol128,No13 回顾性分析•N=98例痰培养念珠菌阳性且无其他部位念 珠菌培养阳性•死亡40例,病死率40.8%. 结论•念珠菌痰培养阳性的危重病患者实施抗真 菌治疗对预后改善不明显,相反可能延长住院时间、住ICU时间,增加住院费用。
•因此,念珠菌痰培养阳性不应成为危重病患者实施抗真菌治疗的指征。
IntensiveCareMed.2009Sep;35
(9):1526-31 •135/232(58%)ptsdiedweresiedhadathologicalevidenceofpneumonia. •77/135cases(57%)withpneumoniaatsyhadpositivetrachealaspirateand/orBALculturesforCandidaspp. •NocasesofCandidapneumoniawereidentifiedamongthose77cases. ESCMID*guidelineforthediagnosisandmanagementofCandidadiseases2012:non-neutropenicadultpatients ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):9–18 •Candidaisolationfromrespiratorysecretionsaloneshouldneverprompttreatment. 何时开始抗真菌治疗?
•早期诊断和治疗：分级诊断与治疗策略 诊断驱动治疗策略 （diagnosis-drivenstrategy） IMD的分级诊治策略 预防性治疗高危因素而无临床感染和疾病的证据 拟诊（Possible)——抢先治疗 IFI高危因素患者，真菌实验室检测阳性 临床诊断（Probable)——经验性治疗 IFI高危因素患者，特征性X线,（G-实验，GM-实验阳性） 确诊(Proven)-——目标治疗 血培养或组织病理学证据 经验性治疗：粒缺发热4天，广谱抗生素无效为起点 MaertensJA,etal.Haematologica.2012:97:325-327MaertensJA,etal.Haematologica.2012:97:325-327 血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（2013年）
A B
C D
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I II III IV - 影像学特征 预无防持续粒缺发热 无 临床(任何不符合CT影像学证据(密度，非必须EORTC/MSG标准的新的伴或不伴晕轮征的病变； 浸润) 空气新月征或空腔) G/GM试验 阴性 IFD临床证据否 微生物学证实IFI否 分级诊断 阴性 生物标记物阴性生物标记物阴性生物标记物组织阳性 经验治疗或微生物学 或微生物学 或微生物学 或培养阳性 或培养阳性 或培养阳性 诊断驱动治疗 是 否 否 否 是 是 是 否 否 否 否 否 是目标性治疗是 未确定诊断IMD 拟诊临床诊断确诊IMD IMD IMD Maertensetal.2012Haematologica97:325-
7 医学在不断地探索和进步 •非培养检测技术发展为早期精确诊断从而达到精准治疗成为可能。
ESCMID*guidelineforthediagnosisandmanagementofCandidadiseases2012:diagnostic procedures ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):9–18 诊断念珠菌病生物标志物检测准确度的证据分级标准 (1→3)-b-D-葡聚糖诊断IMD的价值 真菌细胞壁结构示意图 (1→3)-b-D-葡聚糖诊断IMD的价值 Posteraroetal.CriticalCare2011,15:R249 N=95例IC患者 Resultsofmeta-analysesfordiagnosticuracyofPJPandIFIwith serum1,3-ß-D-glucan JournalofClinicalMicrobiologyanuary2012Volume50Number1 我们的研究 •目的探讨血浆(1→3)-β-D-葡聚糖对早期诊断深部真菌感染的临床价值。
1、材料和方法1.1病例选择 回顾性分析北京友谊医院2009年03月～2009年11月已做G试验的住院患者174例(其中男92例，女82例)， 平均年龄56±39岁(14～95岁)。
诊断标准参考EORTC/MSG和中国侵袭性真菌感染工作组的定义和分类，判断过程实施目前国内外公认的IFI的分级诊断策略。
符合确诊、临床诊断、拟诊IFI的病例被认为是真阳性，非侵袭性真菌感染被认为真阴性。
2、结果 表1排除IFI感染组与IFI组(1-3)-β-D-葡聚糖检测结果比较 Tab.1Ruleoutdeepfungalinfectionanddeepfungalinfections(1-3)-beta-D-glucantestresults 组别排除组IFI组 例数11854 (1-3)-β-D-葡聚糖(pg/m)54.6±8.6 158.9±38.2 PP<0.01 表2确诊、临床诊断、拟诊组间比较 Tab.2Comparisonbetweenthediagnosis,clinicaldiagnosisandsuspectedgroup 组别确诊临床诊断拟诊 例数1 2330 (1-3)-β-D-葡聚糖pg/mL51.6 181.1±74.1145.4±39.6 PP>0.05 2.2血浆(1-3)-β-D-葡聚糖诊断IFI的有效性 敏感度(SE)=﹝a/(a+c)﹞x1OO%=﹝49/54﹞x1OO%=90.7%特异度(SP)=﹝d/(b+d)﹞x1OO%=﹝73/118﹞x1OO%=61.9%阳性预测值 (PV+)=﹝a/(a+b)﹞x100%=﹝49/94﹞xl00%=52.1%阴性预测值(PV-)=〔d/(c+d)x100%=﹝73/78﹞x1OO%=93.6% 甘露聚糖及抗甘露聚糖抗体 •甘露聚糖（M抗原）是念珠菌细胞壁的主要成分之
一，占其干重的7%，当念珠菌感染时甘露聚糖会释放入血。
•Mikulska等在一项Meta分析中指出，甘露聚糖抗原的敏感性为58%，特异性为93%，抗甘露聚糖抗体检测的敏感性为59%，特异性为83%。
•甘露聚糖联合抗甘露聚糖抗体检测的敏感性为83%，特异度为86%，两者联合监测的阴性预测值为95%。
•在75%的念珠菌血症患者，抗原抗体检测阳性出现时间早于血培养，其中甘露聚糖提前6d，抗甘露聚糖抗体提前7d。
•肝脾念珠菌病的患者抗原/抗体的检测阳性出现时间比肝/脾影像学变化平均提前18d。
•甘露聚糖及其抗体检测在念珠菌病的早期诊断起着重要作用，而且甘露聚糖联合抗甘露聚糖抗体检测明显优于单独的抗原或抗体检测。
我们的研究 13例念珠菌血症甘露聚糖M抗原及甘露聚糖IgG抗体 编号 12345678910111213 广谱抗生素否是是是是否是否是是是是是 抗真菌治疗 标本来源 是 血** 是 血、导管尖 是 血、导管尖 是 血* 是 血* 是 血* 是 血** 是 血** 是血、导管尖 是 血* 是 血** 是 血、导管尖 是 血* 念珠菌属 光滑白色白色白色白色近平滑白色光滑近平滑光滑近平滑克柔光滑光滑 M抗原(天) 05~714 - - - ±+ / ++± + / / +++ - / / + - - - - / - - / - - / - - - - - / / / / M-IgG抗体(天)G实转归 05~714验 ++±+好转 ++/-死亡 +++-死亡 + / / /死亡 +++-不详 ±//-好转 +++-好转 ++//好转 ++/-好转 ++/-好转 +++/死亡 ++/-好转 / //-死亡 注明：*单次血培养，伴高热，广谱抗生素治疗无效或抗真菌治疗体温及血象较前好转；**两次或两次以上血培养；“+”阳性，“-”阴性，“/”无检测数据 三组间甘露聚糖M抗原及甘露聚糖IgG抗体 阳性例数(率%)采血时间 M抗原
0 5-7d 14d M-IgG抗体
0 5-7d 14d 念珠菌血症组4(33.3)3(30)1(20)11（91.67）9（100）4（80） 危险因素组00021（33.3）8（21.62）3（12.5） 对照组p
0 0.000 0.007 0.006 6（25）0.000 0.000 0.003 甘露聚糖抗原、IgG抗体及联合检测的评价指标 敏感度（%）特异度（%）阴性预测值（%）阳性预测值（%）ROC曲线下面积Kappa值 M41.798.892.41000.7080.520 M-IgG91.752.810027.50.6970.216 MandM-IgG41.710093.01000.7080.559 MorM-IgG10053.310029.30.6770.234 小结 •侵袭性真菌感染发病率高，进展快，需早期诊断、早期治疗。
非培养诊断技术发展，促进了诊断驱动治疗策略进展，兼顾及时性与针对性，是免疫功能低下患者抗真菌治疗的趋势。
谢谢
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